ПАКЛИТАКСЕЛ-ЭБЕВЕ

Паклитаксел-Эбеве.

ПАКЛИТАКСЕЛ-ЭБЕВЕ (PACLITAXEL-EBEWE). Фирма-производитель: Ebewe Arzneimittel. Международное название: Paclitaxel. Коды АТХ: L01CD01.

Фармакологическое действие.
Противоопухолевый антимитогенный препарат растительного происхождения. Паклитаксел стимулирует сборку дефектных микротрубочек из тубулиновых димеров и препятствует деполимеризации, сдвигая равновесие между димерами и полимерами тубулина в сторону полимеров. В результате нарушается процесс формирования митотического веретена и опухолевая клетка утрачивает способность к делению. Кроме того, нарушается подвижность клетки, внутриклеточный транспорт, что приводит в дальнейшем к гибели опухолевой клетки.

Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства паклитаксела изучались при проведении 3-часовых инфузий препарата в дозах 135-175 мг/м².
Всасывание. После в/в введения паклитаксела динамика концентрации его в плазме описывается двухфазной кривой.
Распределение. Исследования in vitro показали, что связывание с белками плазмы крови составляет 89-98%. Средний V_d в стационарном состоянии варьирует от 198 до 688 л/м². С повышением дозы препарата при 3-часовой продолжительности инфузии его фармакокинетика приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы на 30% (с 135 до 175 мг/м²) значения максимальной концентрации и AUC возрастают соответственно на 75% и 81%. Не отмечено признаков кумуляции при проведении повторных курсов лечения.
Метаболизм. Имеются данные, что основной метаболизм паклитаксела осуществляется в печени.
Выведение. Пути выведения паклитаксела из организма до конца не определены. Показано, что 1.3-12.6% паклитаксела выводится почками. Средняя продолжительность терминального T_1/2 составляет 3-52.7 ч, а средние значения системного клиренса - 11.6-24 л/ч/м².
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Проведение премедикации циметидином, ранитидином, дексаметазоном и/или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови. Влияние нарушений функции печени и почек на метаболизм паклитаксела при 3-часовой инфузии не изучалось.

Показания. Рак яичников (в качестве химиотерапии второй линии после терапии производными платины), рак молочной железы (после терапии препаратами антрациклинового ряда); немелкоклеточный рак легких.

Режим дозирования.
Рекомендуемая стандартная доза паклитаксела составляет 175 мг/м²; препарат вводят путем 3-часовой инфузий 1 раз в 3 недели при условии, что количество тромбоцитов в крови равно или выше 100 000/мм³ и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) равно или выше 1500/мм³; в противном случае очередной курс лечения откладывается до восстановления показателей крови. Если после предыдущего курса лечения у больного развилась глубокая нейтропения (АЧН менее 500/мм³), продолжавшаяся 7 дней и более, либо сопровождавшаяся развитием инфекционных осложнений, а также тяжелая периферическая невропатия, то дозу препарата при последующих введениях следует уменьшать на 20%. Перед применением паклитаксела всем больным следует проводить премедикацию для предотвращения возможных реакций повышенной чувствительности. Премедикация включает в себя введение глюкокортикоидов (дексаметазон в дозе 20 мг или его эквивалент в/м или внутрь за 12 ч и 6 ч до инфузии), антигистаминные препараты (дифенгидрамин в дозе 50 мг в/в струйно за 30 мин до инфузии), блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30 мин до инфузии).

Побочное действие.
Со стороны системы кроветворения: дозолимитирующей токсичностью при введении препарата является угнетение кроветворения, главным образом гранулоцитарного ростка. Снижение уровня нейтрофилов обычно наступает на 8-11 день, к 22 дню, как правило, происходит нормализация числа нейтрофилов. Нейтропения IV степени наблюдается у 27% больных, однако, как правило, носит кратковременный характер и не сопровождается развитием инфекционных осложнений; у 1% больных продолжительность глубокой нейтропении (IV ст.) превышает 7 дней. Тяжелая тромбоцитопения и анемия наблюдается обычно у больных со сниженными резервами кроветворения (множественные метастазы в кости, многократные курсы химиотерапии в анамнезе).
Аллергические реакции: одышка, снижение АД, боль в груди (как правило, в первые 3-10 мин инфузии).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (3%), артериальная гипотензия (22%), реже - артериальная гипертензия (эти побочные эффекты, как правило, не требуют терапии или прекращения инфузии); возможны тахикардия, AV блокада, тромбофлебит.
Со стороны периферической нервной системы: периферическая невропатия, проявляющаяся в виде парестезии (64%), которая носит умеренный характер и нарастает при увеличении суммарной дозы паклитаксела. Степень выраженности обычно уменьшается вплоть до полного исчезновения после отмены препарата.
Прочие: артралгия или миалгия (60%); алопеция (практически у всех больных).

Противопоказания.
Количество тромбоцитов менее 100 000/мм³ и абсолютное число нейтрофилов менее 1500/мм³; нарушение функции печени; инфекции, вызываемые вирусом Herpes simplex и Varicella zoster; угнетение костномозгового кроветворения после химиотерапии или лучевой терапии; сердечно-сосудистые заболевания (в т.ч. аритмия, ИБС); беременность; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к препарату.

Беременность и лактация.
Паклитаксел-Эбеве противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Установлено, что Паклитаксел-Эбеве оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Особые указания.
Следует учитывать, что для раннего выявления первых признаков реакции повышенной чувствительности необходим контроль АД, частоты пульса и дыхания на протяжении всего периода инфузии. Для профилактики возможных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы необходим тщательный ЭКГ-контроль до и в процессе лечения Паклитакселом-Эбеве. Введение препарата следует осуществлять с помощью встроенного в инфузионную систему мембранного фильтра с порами, размер которых не превышает 0.22 мкм. При этом следует пользоваться только тем оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.
Контроль лабораторных показателей.
Для профилактики побочных эффектов со стороны системы кроветворения в процессе лечения необходим еженедельный контроль показателей крови (АЧН и количество тромбоцитов) и уменьшение дозы препарата по показаниям.

Передозировка.
Возможные симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейротоксичность. Лечение: специфический антидот неизвестен. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие.
Результаты лабораторных исследований пациентов, получавших последовательные инфузии Паклитаксела-Эбеве и цисплатина, показали более выраженную миелосупрессию в тех случаях, когда Паклитаксел-Эбеве вводили после цисплатина; при этом средние значения общего клиренса паклитаксела снижались примерно на 20%. Предшествующий прием циметидина не влияет на средние значения общего клиренса паклитаксела. На основании данных, полученных in vivo и in vitro возможно предположить подавление метаболизма паклитаксела у пациентов, получавших кетоконазол. Следовательно, при лечении Паклитакселом-Эбеве пациентов, получающих одновременно кетоконазол, следует соблюдать осторожность.

Условия и сроки хранения.
Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 2 года.
Условия отпуска из аптек. Препарат отпускается по рецепту.

Форма выпуска, состав и упаковка.
Концентрат для приготовления инфузионного раствора 1 мл. 1 фл.: паклитаксел 6 мг 30 мг
5 мл - флаконы (1) - пачки картонные.
Концентрат для инфузий 1 мл 1 фл.: паклитаксел 6 мг 210 мг, 35 мл - флаконы (1) - пачки картонные.